重磅综述！《Liver International》：消化系统肿瘤 癌前病变的研究进展

DN)和极都只(HGDN)。这些染发炎主要频发在肠硬化的背景下，LGDN与HGDN，HGND与HCC彼此之间长期存在生理趋向。LGDN由外观正常的肠细胞内质两组形同，极更少间歇适度细胞内质异DF适度，极更少间歇适度细胞内质核比领军增极高。他们的滋养相关联于门脉，恶适度生成的或许适度被忽视大幅大大提高。此外，LGDN和肠硬化有机体大软两组织起来(RN)彼此之间的生理不太可能界定，其诊疗数据分析起到也缺乏迹象支持。

由于这些理由，2009年，肠细胞内质突起国际间歧见人小两组(ICGHN)废除了界定两者的规定。HGND的相异之处是长期存在之前所度细胞内质和/或本体异DF，这些染发炎上会显显现出为细胞内质核比领军提极高、细胞内质高密度极高和十分相似HCC的甲状腺形形同特性，包含均匀分布的门静脉网络和间歇性的未配对食道。与LGDN相异，HGDN成效为HCC的或许适度较极高，在随访2年之前所，转DF为肠肝癌的或许性估计在30%-40%左从右，但其恶适度生成的或许适度还须要格外多的数据库指标。

2.1.2 后期-HCC 后期HCC所对可不的在肠脏之前所可以辨别到的后期收尾改逆(平面图1)。大体上，这些染发炎呈模棱两可的软两组织起来状，无法骨髓包膜，宽度小于2cm。

平面图1肠硬化肠免疫的多步骤处理过程。平面图上半外演示了从肝癌前所染发炎到HCC的主要染生理、免疫两组化和大分子改逆。下半外提供了食道不配对的后期HCC(银色箭头)(吉里素和伊红着色)。

三、恶适度生成为HCC的有助于HCC免疫的大分子处理过程是特因和所列DF特因DF改逆受益的结果(平面图1)。细胞内质分裂突逆归纳已确定了两组细胞内的靶点路中，通过提极高两组细胞内活适度来维持端粒，避免端粒缩短和粘贴适度衰减。这些改逆频发在骨髓频发的后期。肠硬化肿胀软两组织起来之前所辨认显现出了两组细胞内亚姆皮利(TERT)特异性热点突逆。随着不十分相似增生比较的提极高，其突逆kHz也曾一度提极高，LGDN为6%，HGDN为19%，后期HCC为60%。在HCC之前所辨认显现出了起到于TERT的其他有助于，如将HBV染病毒DNA插入特异性、着色体扩增和易位，但在肝癌前所染发炎还毋须典籍美联社。总之，在肠硬化肠细胞内质恶适度生成处理过程之前所，TERT起到于是格外为极其重要重大事件，而TERT特异性突逆是最常见于和最早于的病情恶化适度特因两组改逆。

Wnt/βcatenin接收机路中的起到于在肠肝癌频发和骨髓成效之前所起着格外为极其重要起到。这种起到于主要诱发于catenin beta 1 (CTNNB1)的起到于突逆(分之二CHCs的37%)，也诱发于axin 1 (AXIN1)的失活突逆(15%)或腺突起适度家兔染病APC(2%)。然而，间歇性增生软两组织起来之前所这些突逆的频发领军大幅大大提高，这上会在肠硬化时，这些突逆或许直接参与骨髓的成效，但与免疫生成都是。

在慢适度肠染病之前所，发炎与肠实质之前所氧化可不激的提极高有关。核遗传物质红系2都是遗传物质2 (NFE2L2)和kelch-like ECH都是细胞内1 (KEAP1)接收机路中的起到于在细胞内质高水平上对氧化可不激起管控起到。在5%-15%的HCC之前所辨认显现出长期存在NFE2L2和KEAP1的失活突逆，使骨髓细胞内质具备抵抗氧化可不激的控制能力。在动物模DF之前所，这些突逆主要显现显现出在肝癌前所染发炎或后期HCC的恶适度生成收尾。在人类后期肠细胞内质之前所，也长期存在NFE2L2/KEAP1路中的起到于。

在20%-50%的HCC之前所，骨髓诱导特因骨髓细胞内53 (TP53)的失活突逆可以干扰细胞内质周期。这些突逆在肿胀的软两组织起来之前所频发领军大幅大大提高，而这一捷径其实在骨髓的成效处理过程之前所比在骨髓的频发处理过程之前所造就格外极其重要的起到。格外相像的是，在HCC之前所辨认显现出视网膜突变突逆路中失活突逆(8% 的RB1突逆和12%的CDKN2A其会)。该路中直接参与了细胞内质周期从G1期到S期的转逆，其在HCC之前所的改逆与生存领军欠都是，而且在间歇适度门脉肆虐和分散的中后期HCC之前所发领军较极高。2在诊疗模DF之前所，细胞内质分裂突逆与骨髓免疫脱身有关。例如，β-catenin路中的起到于促使了HCC的免疫付显现出代价，降偏高了骨髓微环境之前所T细胞内质的同位素，降至了CCL-4和CCL5趋化遗传物质。此外， c-MYC过隐含或许通过上调肠肝癌细胞内质的PDL1，促使免疫付显现出代价。此外，在肠脏疾染病的处理过程之前所，肠脏的免疫细胞内质经年累翌年高水平频发了改逆。在肠硬化之前所辨别到战略适度分立CD8 + T细胞内质的提极高与CD4 + T细胞内质的减更少并先为，以及外皮化前所巨噬细胞内质的提极高。这些因素所或许在肠硬化肠细胞内质肝癌的频发处理过程造就起到。

着色体改逆，如拷贝数逆异(CNV)，已在肠脏肝癌前所染发炎之前所被美联社，主要涉及8号着色体支架的提极高或其会(8p或8q)和1q的提极高。频发kHz在免疫处理过程之前所迅速提极高。此外，肝癌特因的扩增也在免疫的后期频发，一项研究者上会c-MYC肝癌特因或许是肠免疫和肝癌前所染发炎恶适度生成的格外为极其重要特因。

所列DF特因DF的改逆是通过着色质重构、两组细胞内粘贴和甲特化等多种有助于来改逆特因隐含，在肠细胞内质免疫处理过程之前所造就极其重要起到。这些改逆在间歇性增生、后期HCC和成效期HCC之前所均有频发，促使肠细胞内质的恶适度生成。与肠细胞内质免疫有关的特因(CDKN2A、APC、SOCS1、SPINK1等)在恶适度生成后期显现显现出的甲特化间歇性逆异与代谢物提极高都是。以外特因两组DNA甲特化研究者辨认显现出肠硬化、不十分相似增生和HCC之前所DNA甲特化逆异迅速提极高，并已确定了4个格外为极其重要特因特因(TSPYL5，Kcna3，KCNA， LDHB和SPINT2)显显现出显现出特异性甲特化的提极高，加剧这些特因在后期HCC转逆在此期间隐含下降。这些数据库所列明，所列DF特因DF改逆在HCC转DF的后期收尾造就起到。此外，STRN4特因被忽视是一个潜在的所列DF特因DF调控的致肝癌特因。在肠肝癌频发的中后期，其偏高甲特化将加剧STRN4隐含的提极高，并与肠肝癌病逆的过多生存领军都是。此外，所列DF甲特化特性和microRNA失调与骨髓的成效、分立比较和总生存期都是。

3.1诊疗实践的本质

3.1.1生理染病患单打独斗

肠细胞内质肝癌的两组织起来染生理学染病患是特于世界卫生两组织起来(WHO)和国际间肠细胞内质突起歧见两组(ICGHN)的新标准。在非肠硬化的肠脏之前所找到HCC的生理迹象是必要的，但在肠硬化的背景之前所非同寻常不十分相似的肠脏染发炎也是历史性的。当医学影像未上会骨髓染发炎时，比对良适度软两组织起来和肝癌前所染发炎与分立较佳的HCC是必要的生理迹象。肠两组织起来学的敏感适度左从右为90%，染病患的敏感适度相异软两组织起来的较小(＜2cm敏感适度降偏高)、前方、骨髓的分立比较(分立比较极高的后期HCC敏感适度降偏高)、两组织起来学的操作者医务人员和染生理医师。对于染病患恶适度骨髓的细胞内质新标准(异DF适度、生物合成和细胞内质核比领军)和本体间歇性(离体食道、网状本体、间质和甲状腺侵害)的指标，两组织起来学化石与外科手术化石相比之下格外难比对。因此，恶适度生成的免疫两组化标记物并能界定良适度软两组织起来、肝癌前所染发炎和后期HCC。

由GPC3、HSP70和GS两组形同的免疫两组化平板(平面图1)已被得显现出结论可以在肠硬化病逆之前所界定后期HCC和DN。其之前所，数两种logo物阳适度染病患后期HCC的敏感适度和特异适度分别为70%和100%。当CHC提极高至该平板后，提极高了肠两组织起来学染病患DN和后期HCC的敏感适度和特异适度。

骨髓最初生甲状腺logo物CD34、CD31、CD105作为肠肝癌恶适度生成的替代logo物，可提极高对骨髓最初生甲状腺的指标，但其在HGDNs、后期HCC和极高分立HCC彼此之间隐含的均极高隐含，其比对三种染发炎控制能力可用。网织细胞内网络的遗漏是指标肠肝癌恶适度生成的一个依赖于的染生理辨认显现出。之前所空反可不的logo的logo物，CK7、CK19的免疫两组化并能染病患。在非肝癌适度软两组织起来之前所经常呈阳适度，在间质经年累翌年的HCC之前所很更少辨认显现出。

3.2非侵入适度比对骨髓前所染发炎的工具

对于放射科眼科医生来说，区别间歇性增生软两组织起来和HCC彼此之间比较紧迫，特别是界定HGDN和后期HCC。进来，甲状腺骨髓模式熟识的革新涌现显现出许多非侵入适度肠细胞内质肝癌检查的形同像技术。肠肝癌频发处理过程之前所主要构造学逆异是最初生间歇性甲状腺(最初生甲状腺)和肠细胞内质功能的进先为时适度下降，显显现出为OATPs的隐含下降。医学影像指标这两个新标准并能界定HCC与肠硬化的间歇性增生或有机体软两组织起来。

肠脏核磁共振核查(US)由于普及适度和适度价比，经常被运用于后期染病患HCC，但操作者医务人员的欠异对结果又很大的冲击。对比大幅大大提高US (CEUS)、一个系统CT和MRI可以指标肠脏染发炎的甲状腺构造，从而利用肠硬化的“载入/快显现出”新标准对HCC进先为时染病患。在核磁共振成像之前所，间歇性增生软两组织起来在食道期十分相似显显现出为等甲状腺或偏高甲状腺，在其它各期显显现出为等Echo。软两组织起来内软两组织起来较更少见，但憎恶上会肠肝癌集之前所于DN。后期HCC和DN彼此之间的区别数数很适合于，后期HCC(极高分立HCC)经常显现显现出食道期偏高甲状腺或等甲状腺。

大幅大大提高CT和MRI的染病患敏感适度均极高于US，特别是对＜20mm的HCC, CT和MRI的孔径分别为48%-68%和62%-71%。MRI运用于特异的肠胆对比剂，如钆酸(Gd-EOB-DTPA)或钆二葡胺(Gd-BOPTA)，优先被非骨髓适度肠细胞内质吸收，然后排泄在肝脏之前所，被忽视可以提极高对肠局故称作适度染发炎的染病患控制能力，特别是在肠硬化之前所界定LGDN、HGDN和后期HCC。然而，在诊疗实践之前所运用于核磁共振特异适度肠胆核磁共振指标骨髓前所染发炎仍长期存在非议。

外皮板层肠细胞内质肝癌(FLC)是一种相像的HCC逆异，好频发于无法慢适度肠染病的年轻病逆。它具备相异的生理特性(分立较佳的肠细胞内质被厚厚的外皮带，颗粒和嗜酸适度细胞内质质包围)，但在大幅大大提高MRI上与局故称作适度软两组织起来增生(FNH)有共同的特性(细胞内质外核磁共振)，包含食道期的之前所央瘢痕和甲状腺增生，使FNH和FLC的医学影像界定有时具备单打独斗适度。门脉偏高提升和骨髓异质适度是MRI大幅大大提高比对FLC和FNH的依赖于新标准，Gd-EOB-DTPA MRI肠胆期偏高接收机也可作为比对相异之处。

总的来说，一个系统形同像技术(CEUS, MRI, CT)在HCC的染病患之前所造就着核心起到，MRI对染发炎＞2cm具备较极高的染病患控制能力。然而，对于不十分相似软两组织起来，一个系统形同像技术有时不会界定LGDN、HGDN和后期HCC。

3.2.1突起前所染发炎的数据分析和处理 一个系统形同像检查仍未已确定或辨认显现出不十分相似的≥1cm染恶性肿突起，国际间上自荐的骨髓两组织起来学。EASL和AASLD指南之前所对于肠硬化之前所显现显现出的小于1cm的软两组织起来，明确提显现出才可进先为时3-4个翌年的医学影像数据分析。然而，如果在医学影像上数数不十分相似，且在随访之前所软两组织起来的较小频发改逆(＞1cm)，则须要生理核查。因此，数据分析可不采用一个系统形同像，而不是普通核磁共振。

肝癌前所染发炎的疗法仍有非议。ASl和AASLD目前所不自荐对DN进先为时疗法。在日本，偏高甲状腺软两组织起来自荐运用于肠胆对比剂进先为时MRI密切联系数据分析，显现显现出软两组织起来之前所软两组织起来染发炎时须要进先为时疗法。一项回顾适度研究者指标了接收器消融疗法HGDN和小肠肝癌的效用，但该分析方法在骨髓前所染发炎的总生存期或无复频发存期多方面并无法军事优势。在随访在此期间，48%的HGDN做疗法后频发了消融区域外的HCC。因此，正确指标肝癌前所染发炎的恶适度生成或许适度、恶适度生成的脆弱因素所以及诊疗疗法这些染发炎的必要适度，须要格外多的数据库。

四、正常肠脏肠细胞内质肝癌的肝癌前所染发炎

4.1 HCA的流先为染病学和生理定义

肠细胞内质腺突起(HCA)是一种相像的良适度肠细胞内质骨髓，上会频发在正常肠脏，以女适度大多。与HCA转DF都是的主要脆弱因素所是口服甲状腺素大多的避孕、体重增加和合形同代谢雄代谢的运用于。在肉眼高水平，它上会显显现出为无外皮包膜的软两组织起来适度染发炎。镜下，HCA上会被定义为分立较佳的肠细胞内质的单奎尔转化，其特性是无法门静脉三联管和肝。

4.2 HCA的归入

4.2.1大分子归入

HCA是异质适度染发炎，根据大分子改逆与生理、免疫两组化和诊疗特性的都是适度，HCA有5种主要病毒性(平面图2)。

碳水化合物逆适度腺突起(HHCA)左从右分之二HCA的三分之一，其特性是HNF1-α特因的双等位失活(大多数情况是细胞内质分裂改逆)。有时，在三兄弟适度肠腺突起染病和由于生殖细胞内质失活突逆引起的青年DF糖尿染病(MODY3)之前所也可辨认显现出其改逆。 炎适度腺突起(IHCA)的特性是IL6/JAK/STAT路中的起到于，主要由于IL6ST、STAT3、ROS1、JAK1、GNAS或FRK的细胞内质分裂突逆。它们左从右分之二HCA的40%，上会与吃喝、大量受伤害用药和体重增加有关。它们或许与发热、病变或诱发适度AA淀粉样逆适度的以外身适度发炎有关。

另外两种HCA病毒性以起到于β-连环细胞内细胞内质分裂突逆为特性。CTNNB1特因氨基酸3 (bex3HCA)的突逆在10%-15%的HCA之前所长期存在，男适度格外常见于，有较极高的生成为HCC的或许适度。CTNNB1特因氨基酸7或8 (bex7,8hca)的突逆，与β-连环细胞内的之前所度起到于都是，在左从右10%的HCA之前所长期存在，但无法提极高恶适度生成的或许适度。

最最初的HCA病毒性 (shHCA)与Sonic Hedgehog路中之前所(5%的HCA)的形同分起到于有关，这是由于通过诱导素β (IHNBE)-GLI1混合过度隐含GLI1。shHCA长期存在相当大的囊肿或许适度，并与甲状腺素掩盖和体重增加都是最终，更少数HCA仍未归入(比如UHCA，欠不多10%)。

4.2.2 HCA恶适度生成的有助于

因为β-catenin路中在HCA和交界适度HCA上的起到于kHz很极高，不言而喻了该路中在HCA恶适度生成之前所有格外为极其重要的起到。此外，在交界适度骨髓之前所，CTNNB1特因在腺突起和外骨髓之前所也长期存在相异的改逆，这所列明或许长期存在相异的奎尔相关联。Pilati等人在HCA之前所明确提显现出了一个趋向的免疫模DF，CTNNB1ex3突逆在骨髓频发的后期收尾造就起到，但不足以另行抑止HCC。促使恶适度生成须要额外突逆的受益，主要是TERT特异性突逆，抑止骨髓细胞内质之前所的两组细胞内重最初起到于。但是仍须要格外多的数据库来格外好地了解到HCAs在其他大分子病毒性之前所的恶适度生成处理过程。

平面图2肠细胞内质腺突起的大分子归入。根据HCA大分子病毒性的脆弱因素所、大分子改逆、染生理、免疫两组化特性和心肌梗死或许适度。

4.2.3 诊疗实践之前所的染生理都是适度

HCA的特因两组归入和免疫两组化序彼此之间的都是适度使其有并能对相异病毒性的染病患(平面图2)。

在免疫两组化之前所，HHCAs的特性是笼罩碳水化合物逆适度和FABP1在骨髓之前所的隐含其会。发炎经年累翌年和甲状腺营养过多并能染病患IHCA，在免疫两组化骨髓之前所CRP或血清淀粉样细胞内A (SAA)的过隐含可以辅助染病患。bex3HCAs是常见于的肝脏淤积染发炎，可以通过谷氨酰胺合形同酶的过度隐含或免疫两组化之前所β-连环细胞内的核转位来标记。精氨酸柠檬酸合形同酶1 (ASS1)和前所列腺素D2合形同酶(PTGDS)的过隐含被忽视是比对shHCA病毒性的免疫两组化标记，尽管它们的敏感适度和特异适度还有待促使的研究者。

总的来说，在不足特因两组归纳的情况，HCA免疫两组化两组的染生理核查是支持腺突起病毒性染病患的依赖于工具，并可以导师诊疗实践。

MRI在界定肠细胞内质腺突起病毒性多方面也有一定的起到。事实上，HHCA的特性是食道期的之前所度大幅大大提高，而不长期存在于门脉期和延迟期，并且由于细胞内质内碳水化合物含铁极高，在非相t1加权平均基因序列上笼罩适度接收机遗漏(敏感适度87%，特异适度100%)IHCA的相异之处是在食道期、门脉期和延迟期有强而正因如此的大幅大大提高。该特性结合t2加权平均像笼罩适度或一处适度(环礁引)极高接收机，染病患IHCA病毒性的敏感适度为85%-88%，特异适度为88%-100% 84与前所两种HCA病毒性相异，bex3HCA病毒性上会在肠胆平面图像上呈现偏高接收机，但过隐含OATP1B3，因此并不需要集之前所钆特肠胆MRI核磁共振在肠胆期呈现等/极高接收机

4.3从大分子所列引到个适度化管理

HCC的两大心肌梗死是症状适度囊肿和恶适度生成为HCC。因此，标记有心肌梗死或许适度的hca是数据分析和疗法战略之前所的一个主要疑虑症状适度囊肿的或许适度主要与shHCA病毒性、外生适度突起和染发炎的较小有关。72,87 -89外科手术系列之前所5%的病逆有恶适度生成的或许适度，与男适度和CTNNB1特因3氨基酸突逆有关。

hca管理的第一步必须是停止用药或雄代谢以及减肥。对于CTNNB1氨基酸3突逆或频发在男适度病逆之前所的HCA，提议进先为时93-95外科手术。对于多于5cm的hca，如果停代谢后染发炎仍未转变成，外科手术外科手术是金新标准，但最近也有人明确提显现出根据病逆心肌梗死的或许适度进先为时空无疗法。87, 96, 97在其他情况，如女适度发育的小hca，根据恶适度生成的或许适度，寻找bex3HCA(免疫两组化标记物或CTNNB1氨基酸3突逆)并能导师外科手术。

五、肝肝癌肝癌前所染发炎

以外球相异地区CCA的发染病领军各不相异，CCA发染病领军的地理欠异其实与引起慢适度肝脏发炎和/或肝脏淤积的脆弱因素所有关。在东亚地区，与欧美原发适度硬化适度肝炎相比之下，CCA最常见于的脆弱因素所是病原体感染(泰国肠吸虫或华支睾吸虫)。慢适度乙DF和丙DF肠炎、肠硬化、成瘾、抽烟、体重增加和糖尿染病也与CCA有关。此外，虽然典籍美联社了肝错构突起成效为CCA的染病案，但其作为CCA的肝癌前所染发炎还有待考证。

然而，大多数CCA病逆无法原属慢适度肠染病者。根据原发部位，CCA分作肠内肝肝癌（肠内肝至节段肝，iCCA)、肠门肝肝癌(从右和/或左肠管及其连接处，pCCA)和可执先为肝肝癌(胆总管，dCCA) 。CCA可由胆道粘液细胞内质和胆道腺细胞内质转逆而来。此外，一些诊疗前所数据库所列明，CCA也或许相关联于祖细胞内质甚至肠细胞内质。肠脏体细胞内质或者祖细胞内质和立方状肝细胞内质与iCCA的频发有关，而锥状囊状肝细胞内质或肝周细胞内质与pCCA和dCCA的频发有关。

在本外，我们将重点发所列意见既往典籍之前所刻划显现出的两种CCA肝癌前所染发炎: 胆道粘液内突起逆和肝内星状突起(平面图3)。与CCA或许生成都是的相当相像的染发炎，如所列皮囊适度骨髓、肝错构突起和支架内之前所空星状骨髓未获发所列意见。

平面图3 肝肝癌的肝癌前所染发炎。(A)胆道肠内突起逆(BilIN)和(B)胆道支架内星状突起(IPNB)的主要特因DF改逆、诊疗和两组织起来染生理学特性的刻划显现出。

5.1两组织起来定义

5.1.1胆道粘液内突起逆

胆道粘液内突起逆(BilIN)是与大肠腺粘液内突起逆对可不的胆道骨髓，包含非十分相似胆道粘液、胆道肿胀、原位肝癌。BilIN呈扁平、假微星状的间歇性增生染发炎，见于肠内或肠外肝。这些染发炎普遍存在PSC(19%-83%)和肠内肝结石。大多数情况，BilIN在大体不会辨认显现出，但不时可辨别到较厚的天鹅绒状或孔洞粘膜。2007年，根据细胞内质和本体异DF适度的比较，明确提显现出了三个分期的BilIN病毒性，主要特性见所列1。

所列1胆道粘液内突起逆(BilIN)的归入及生理特性.

胆道腺肝癌外科手术边缘辨认显现出BilIN-1的染传染病左从右分之二48% 。在肠移植的PSC病逆之前所BilIN-2和BilIN-3的极高患染病领军(83%)与 CCA(常见于的是之前所空腺肝癌)都是，得显现出结论了在CCA长期存在间歇性增生→肝癌这一规律。

5.1.2肝支架内星状骨髓 肝支架内星状骨髓(IPNB)是湿润在肠内和/或肠外肝内的一种肉眼可见的粘液星状染发炎。IPNBs以前所被称作为胆道星状突起、胆道星状突起染病或星状腺突起。 镜下，IPNB由覆盖在细外皮甲状腺钩上的骨髓粘液细胞内质两组形同。根据细胞内质异DF适度的比较，IPNB被分作偏高等级(LG)或极高等级(HG) IPNB。LG- IPNB的发染病领军上会极略低于HG-IPNB(10%-20%) 。可在大左从右一半的IPNB染传染病之前所辨认显现出侵入适度肝肝癌。

根据粘液细胞内质的类DF，IPNB促使分作四个或许相一致的亚群，即大肠-胆(PB-IPNB)、肠(I-IPNB)、消化道(GG-IPNB)和嗜酸细胞内质(O-IPNB)。大肠腺和肠胆病毒性(PB-IPNB)在欧美东欧国家最常见于，上会是肆虐适度的，与之前所空腺肝癌有关，还与G-和O- IPNB都是。关于IPNB的生存领军长期存在非议，一些美联社称作，与G-和I-IPNB相比之下，PB-IPNB病逆生存领军格外欠。肠DF(I-IPNB)是第二常见于的病毒性，也是亚洲最常见于的病毒性与其他病毒性只不过，I-IPNB常成效为所列皮腺肝癌，生存领军良好。

5.2恶适度生成为CCA的有助于

CCA是以多种细胞内质分裂突逆、所列DF特因DF粘贴和DNA拷贝数的改逆为特性的极持续性异质适度的骨髓。CCA多个病毒性有相异的潜在的脆弱因素所。形同外皮细胞内质湿润遗传物质酶(FGFR) 2混合、TP53、KRAS、IDH1/2和BAP1突逆在iCCA之前所最常见于。而pCCA和dCCA之前所上会频发PRKACA和PRKACB混合和ELF3突逆。此外，这些突逆与胆囊肝癌有些许相异，胆囊肝癌最常见于突逆为KRAS、TP53、CDKN2A/B、ERBB 2和ERBB3。 下面重点介绍与后期肝肝癌的几个特定都是路中。

5.2.1慢适度发炎和氧化可不激

胆道慢适度发炎起到于多个发炎路中，加剧活适度氧(ROS)和磷酸化(NO)的持续生形同，并在肝细胞内质总受益。氧化可不激或许通过DNA脱氧核糖核酸或双链断裂、特因不安定、诱导DNA修复酶以及改逆代谢物和突变平衡等捷径促使CCA频发。

NOS-2和COX-2在反可不适度粘液和 BilIN 之前所均极高隐含，上会它们在肝肝癌频发之前所的必要适度。ROS受益有利于促使募集TNF的库普弗细胞内质，通过JNK接收机路中促使肝代谢物，并与骨髓成效和肆虐适度都是。在慢适度发炎处理过程之前所，S100P的隐含是迅速提极高的，从反可不适度粘液到极都只BilIN和肆虐适度CCA(肠门一处CCA)。细胞内质粘附特适度的丧失可以被忽视是加剧CCA肆虐适度的中后期重大事件，在BilIN和IPNB同样。与正常的胆道粘液细胞内质相比之下，E-cadherin在BilIN之前所的隐含有所下降，而在CCA之前所，BilIN和IPNB的E-cadherin隐含经常显现显现出相当大降至。须要促使的研究者来挖掘骨髓微环境(TME)作为疗法靶点的起到。事实上，有一些迹象所列明TME直接参与了CCA的转化、迁移和入侵处理过程。

5.2.2 KRAS突逆

在20%-50%的CCA之前所，KRAS突逆与过多生存领军都是。KRAS突逆或许是肝肝癌频发的后期重大事件，IPNB(40%)和BiliIN(33%)。而其他与iCCA (IDH1, FGFR2)或eCCA (ERBB3)都是的突逆从未在骨髓前所染发炎之前所被辨认显现出。它们多频发于BilIN-3、BilIN都是的经年累翌年适度肝癌、LG-IPNB，这上会其在恶适度生成之前所起了极其重要起到。在动物实验之前所，数再造的Kras (G12D)突逆不能抑止肠外肝的骨髓生成，还须要诱导P27kiP1或Pik3ca突逆来抑止极都只BilIN的频发。在iCCA之前所，Ras-Raf-MEK-ERK路中也可通过FGFR路中的改逆被起到于，FGFR2混合或重排的染传染病左从右分之二15%-30%。

一些运用于FGFR诱导剂疗法iCCA病逆的诊疗试验数数刊发或仍在进先为时之前所：pemigatinib-INCB054828 [FIGHT-302; NCT03656536], infigratinib-BGJ398 [PROOF;NCT03773302] 和futibatinib-TAS-120 [FOENIXCCA3; NCT04093362]。此外，IDH1诱导剂疗法相当大提极高了IDH1突逆的iCCA的无成效生存时长。然而，对于IDH1和ERBB2-3, FGFR2接收机路中的起到于有否加剧IPNB的频发和转DF仍是有可能的。

5.2.3细胞内质周期特因间歇性

在iCCA、pCCA和dCCA之前所均有美联社，TP53突逆是iCCA之前所最常见于的细胞内质分裂突逆之一(37%)，特别是肠吸虫和HBV都是的CCA之前所。TP53突逆在BilIN1和BilIN-2之前所很更少辨认显现出，而在由BilIN引起的侵入适度CCA之前所，左从右75%的CCA之前所辨认显现出TP53突逆。

p21过隐含解释了肝肝癌(BilIN和IPNB)频发的后期有助于。事实上，p21隐含的提极高与从BilIN或IPNBs到CCA的成效一致。在BilIN和IPNB之前所辨别到Cyclin D1过隐含，其高水平的提极高与肿胀的比较并先为，这所列明Cyclin D1过隐含与肆虐适度所列DF的获得有关。在41%的外科手术的CCA和50%的IPNB之前所辨认显现出C-myc过隐含，而其在BilIN之前所的隐含不超过20%，上会其在IPNB序系之前所的极其重要起到。SMAD三兄弟形同员4 (Smad4)突逆在CCA病毒性之前所极高达16%的。从BilIN和IPNB到肆虐适度CCA, Smad4隐含迅速下降，这所列明其突逆遗漏是一种中后期频发的重大事件。

最终，在BilIN序系之前所还未辨认显现出GNAS突逆，而IPNB之前所，特别是I-IPNB之前所，有美联社称作氨基酸201突逆。有否与大肠腺支架内星状所列皮骨髓之前所辨别到的GNAS改逆也有十分相似的有助于仍待研究者。

5.3诊疗实践的本质

5.3.1骨髓前所染发炎的标记

BilIN是一种无症状的疾染病，在医学影像上不会检查到，但上会在胆道肝癌化石之前所被标记显现出来。只不过，间歇适度腹痛、急适度肝炎或黄疸是IPNB最常见于的诊疗显显现出，而只有欠不多三分之一的病逆无法症状。极高达41%的IPNB核磁共振可检查到偏高Echo或极高Echo阴囊、肝崛起或两者兼有。核磁共振成像或许并能IPNB的染病患，都是如胆泥、结石和血凝块。但界定侵害适度IPNB与无肆虐适度染发炎数数紧迫。与US只不过，一个系统CT和MRI及其特定基因序列(如渗入加权平均形同像、MRI-胆道大肠成像)或许并能比对IPNB病逆的CCA。在IPNB之前所，食道大幅大大提高与延迟期等高密度/强接收机结合，而不是像CCA之前所具备强向心对比摄取。在MRCP平面图像上可想起一种相异的网状----肿胀(线引)，运用于染病患囊状分泌DFIPNB。IPNB的另一个独特特性是显现显现出食道突起样崛起的支架内阴囊。这一特性常分泌囊状的IPNB，染发炎梗阻加剧近端崛起，以及Vater乳房囊状细胞内梗阻加剧的可执先为崛起。IPNB的显显现出也被刻划显现出为间歇适度近端支架崛起的阴囊，不形同比领军的崛起，不原属阴囊或囊适度显显现出。

最终，经皮经肠肝镜核查(PTCS)和经口肝镜核查(POCS)或许并能指标骨髓的范围，但是由于长期存在操作者或许适度，以及由于在同一染发炎之前所或许有混合的染生理结果而造形同的生理染病患的紧迫。在ERCP之前所，粘细胞内显显现出----肿胀，但其染病患恶适度骨髓的敏感适度较偏高(20%-55%)。 最初一代测序突逆归纳胆道细胞内质人体内DNA (cfDNA)，已在68例胆道狭窄病逆之前所进先为时检查，并能辨认显现出有侵害适度的染发炎。

5.3.2肝肝癌肝癌前所染发炎的数据分析和疗法

由于术前所不会确诊BiliN，目前所尚无实际的诊疗指南。只不过，IPNB病逆，即使无法恶逆，也可不做外科手术疗法，因为有病情恶化肝炎和梗阻适度黄疸的或许适度。为了已确定适当的外科手术时长和类DF，术前所对骨髓的前方和适配进先为时精确的指标是必须的。无恶适度骨髓且染恶性肿突起局限的IPNB病逆可不考虑先为外肠外科手术术。只不过，广为或多故称作适度染发炎的IPNB病情恶化领军极高，可不采用扩大肠外科手术术和/或外科手术整个胆道的疗法。最终，由于术前所难以已确定有否长期存在CCA的恶适度生成潜能，有否适宜肠移植仍待研究者。

5.4 未实现的才可求和论点

肝癌前所染发炎的恶适度生成是一种适合于的反常，它与潜在的肠脏疾染病(肠硬化、偏高分级和极都只的间歇性增生软两组织起来)和因素所所(甲状腺素抑止的正常肠脏之前所频发的肠细胞内质腺突起)长期存在相互起到。目前所尚未彻底解决的疑虑数数长期存在，如格外正确指标显现出可转DF为HCC的偏高分级和极都只间歇性增生软两组织起来的或许性。此外，除了TERT特异性突逆外，肠硬化肿胀软两组织起来恶适度生成的脆弱因素所还须要格外多的数据库。在HCA之前所，数有HCC追溯CTNNB1氨基酸3突逆的HCA，但更少外HCC频发于其他大分子病毒性，其恶适度生成有助于尚不清楚。

由于HCC在非肠硬化病逆(如NASH)之前所的发染病领军大大提极高，而脆弱因素所数在更少数CCA(左从右20%)之前所被辨认显现出，因此迫切须要改进后期染病患HCC和CCA的肾结石方案。哪些病逆确实做密切联系随访，哪些检查或检查复合确实运用于，这些疑虑数数无法得到回答。

最终， 气体两组织起来学借此检查从骨髓释放到血液之前所的生物体logo物(可逆骨髓DNA或microRNA，细胞内质外囊泡，细胞内质遗传物质，可逆骨髓细胞内质)在HCC和CCA病逆之前所仍才可促使辨别其起到。在我们指标这些最初技术检查肝癌前所染发炎、后期HCC和CCA的诊疗都是适度和可先为适度之前所，还须要促使的验证研究者。

译者：青山

文章相关联：生信人

参考典籍：Zheng R, Zhang S, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, he J: Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center 2022, 2.

本文转载自其他网站，不均是由有益界观点和立场。如有以下内容和平面图片的著作权异议，请求及时关系我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn）

。

太极药业
苏州看白癜风哪家医院最好
南京看妇科哪家专科医院好
江苏男科检查费用
甘肃白癜风治疗医院